Historia Liceum Ogólnokształcącego w Słupcy związana jest z okresem międzywojennym. 1 września 1918 roku pierwsi uczniowie rozpoczęli zajęcia w starej szkole przy ulicy Warszawskiej. W 1921 roku powstał Komitet Budowy Gmachu Szkolnego w Słupcy. Jego członkami byli: burmistrz Stanisław Węgliński, ksiądz dziekan Franciszek Szczygłowski (Pierwszy Prezes Komitetu Budowy), inspektor szkolny Karol Pecke, kierownik szkoły Józef Jakubowicz i inni. Budowę szkoły rozpoczęto wiosną 1922 roku. Po roku oddano do użytku wschodnie skrzydło budynku i przeniesiono do niego szkołę podstawową. W 1924 roku Kuratorium Okręgu Szkolnego Łódzkiego podjęło decyzję o przeniesieniu z Liskowa do Słupcy Seminarium Nauczycielskiego. 1 września 1925r. dwa kursy liskowskiego Seminarium Nauczycielskiego rozpoczęły naukę w zachodnim skrzydle budynku. W 1932r. wskutek reformy oświaty rozpoczęła się stopniowa likwidacja Seminarium Nauczycielskiego. W jego miejsce powstało Państwowe Gimnazjum Ogólnokształcące im. Marszałka J. Piłsudskiego. Pierwsi uczniowie uzyskali tzw. „małą maturę” w roku szkolnym 1936/1937. W gimnazjum kontynuowano tradycje byłego Seminarium Nauczycielskiego: wydawano gazetkę szkolną, działalność prowadziły także harcerstwo, PCK, chór, orkiestra. W roku 1937 dobudowano do gmachu szkolnego internat żeński.
Z chwilą wybuchu II wojny światowej gimnazjum słupeckie zamknięto, a budynek został zajęty przez niemieckich żołnierzy i przeznaczony na koszary i magazyny. W 1941 r. w gmachu szkolnym z niewiadomych przyczyn wybuchł pożar, który zniszczył trzecie piętro budynku. Spłonęły zgromadzone na strychu pomoce naukowe, zbiory biblioteczne oraz wszystkie dokumenty. W 1943 r. do częściowo odremontowanego budynku przeniesiono żeńskie gimnazjum z Berlina.
21 stycznia 1945 r. Słupca została wyzwolona spod okupacji faszystowskiej, a po dwóch miesiącach wznowiło swą działalność Gimnazjum i Liceum Ogólnokształcące. Pierwszy powojenny rok szkolny trwał cztery miesiące. Mimo tak krótkiego czasu, dzięki staraniom nauczycieli i uczniów zrealizowano materiał nauczania przewidziany na 10 miesięcy.
W drugiej połowie lat czterdziestych w Polsce rozpoczął się okres stalinowski. W całym kraju działały organizacje, które sprzeciwiały się nowej rzeczywistości, również na terenie liceum Urząd Bezpieczeństwa wykrył nielegalną organizację i aresztował kilku jej członków. Apogeum stalinizmu to początek lat 50-tych. Na terenie szkoły działały dwie tajne organizacje: w latach 1945/46 pluton Konspiracyjnego Wojska Polskiego, w latach 1949/50 Związek Młodych Patriotów Polskich przemianowany później na Polską Partię Wolności. Z tego powodu Powiatowy Urząd Bezpieczeństwa Publicznego w Koninie przeprowadził brutalne aresztowania, przesłuchania, stawiano fikcyjne zarzuty profesorom i młodzieży. Zakres podejrzeń objął nawet lektury w szkolnej bibliotece. Władze miejskie rozważały możliwość likwidacji liceum jako niebezpiecznego ogniska buntu młodzieży przeciwko nowemu porządkowi społeczno-politycznemu. Wielu uczniów znalazło się w Jaworznie, gdzie utworzono więzienie dla młodocianych więźniów politycznych. Dyrektor Jan Miśkowiak wraz z żoną Cecylią zostali karnie przeniesieni do Liceum Ogólnokształcącego w Wągrowcu. Pan Miśkowiak został w 1957 roku zrehabilitowany przez Komisję Rehabilitacyjną dla nauczycieli przy Wojewódzkiej Radzie Narodowej.
Na przełomie lat 50 i 60-tych szkoła prowadziła działalność dla środowiska lokalnego. Organizowała wyjazdy artystyczne, uczniowie brali udział w różnych konkursach, dużą aktywność przejawiało Koło Humanistyczne oraz Koło Fotograficzne oraz Regionalne Koło Historyczne
W roku szkolnymm1965/66 w budynku założono centralne ogrzewanie. W internacie szkolnym powstała świetlica, a działająca w niej sekcja kulturalno-oświatowa zajęła się organizowaniem życia kulturalnego i towarzyskiego w godzinach pozalekcyjnych.
W roku 1984 powstał pomysł zbudowania nowej sali gimnastycznej, w tym celu powołano Społeczny Komitet Budowy Sali Gimnastycznej, który monitorował działania związane z budową sali. Na realizacje tego projektu trzeba było długo czekać aż do 22 października 1993roku.
W 1988 roku samorząd uczniowski podjął starania o nadanie szkole imienia. Społeczność szkolna rozważała dwie kandydatury: Marszałka Józefa Piłsudskiego (pierwszego patrona) i ks. prałata Franciszka Szczygłowskiego (inicjatora budowygmachu szkolnego). W wyniku głosowania Rady Pedagogicznej i uczniów przywrócono szkole imię Marszałka Józefa Piłsudskiego. Uroczystości związane z nadaniem imienia szkole odbyły się w dniu urodzin Marszałka 5 grudnia 1990 roku.
W 1991 roku podjęto decyzję o likwidacji internatu. Dziewczęta, które do tej pory z niego korzystały, zostały przeniesione do Bursy Szkolnictwa Zawodowego w Słupcy, a w pomieszczeniach po internacie utworzono sale lekcyjne.
W 1995 roku została zlikwidowana kotłownia, a liceum podłączono do miejskiej sieci grzewczej.
W Dniu Patrona w roku 1997 odsłonięto tablicę upamiętniającą działalność nielegalnej w czasach stalinowskich organizacji – Związek Młodych Patriotów Polskich (Polskiej Partii Wolności).
W roku szkolnym 2002/2003 przeprowadzono remont trzeciego piętra w wyniku którego powstały trzy nowe pracownie, a budynkowi przywrócono przedwojenny wygląd. Kolejne lata to dalsze zmiany gmachu: przeprowadzono termomodernizację budynku, wyremontowano pomieszczeń na parterze pierwszym i drugim piętrze a w piwnicy otwarto szatnie dla uczniów. Ostatnie lata zaowocowały również rozbudową bazie dydaktycznej szkoły: pracownie zostały wyposażone w komputery, projektory multimedialne, tablice interaktywne, powstała pracownia audiowizualna oraz centrum telekonferencyjne.
Przez 90 lat istnienia w liceum wykształciło się wiele tysięcy młodych ludzi. Tradycją absolwentów szkoły jest organizowanie zjazdów. Pierwszy z nich odbył się w 1977 r., kiedy to po przeszło 40-stu latach z całej Polski przybyli do Słupcy absolwenci liskowskiego i słupeckiego Seminarium Nauczycielskiego. W 1986 r. odbyły się uroczystości związane z obchodami 60-lecia szkoły. W czerwcu 2001 roku odbyły się uroczystości 75-lecia szkoły połączone z I Zjazdem Absolwentów, w którym wzięło udział około 600 absolwentów. Rok szkolny 2005/2006 to rok obchodów 80-lecia szkoły połączony z II Zjazdem Absolwentów. Oprócz zjazdów gromadzących wszystkich absolwentów w szkole odbywają się również spotkania jubileuszowe poszczególnych roczników.